成功預(yù)測(cè)98.5%人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)再登Nature，從頭說(shuō)說(shuō)AlphaFold2的雄心壯志

大數(shù)據(jù)文摘出品

7月22日，DeepMind創(chuàng)始人哈撒比斯在官網(wǎng)上發(fā)布了一篇名為《把AlphaFold的力量交到全世界的手中》的文章。

不得不說(shuō)，現(xiàn)在很少能看到這么雄心壯志的題目了，并且，這還不是有意的夸大，一切都正在發(fā)生的事實(shí)。

在上周開(kāi)源AlphaFold2之后，DeepMind直接開(kāi)放了團(tuán)隊(duì)預(yù)測(cè)的所有蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，包括98.5%的人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和包括大腸桿菌、果蠅、小鼠等20個(gè)具有科研常用生物的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，總計(jì)超過(guò)35萬(wàn)個(gè)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

并且，在數(shù)據(jù)集中預(yù)測(cè)的所有氨基酸殘基中，有58%達(dá)到可信水平，其中35.7%達(dá)到高置信度。

與之對(duì)比的是人類數(shù)十年的試驗(yàn)成果，也才覆蓋了人類蛋白質(zhì)序列中17%的氨基酸殘基。正如文章中摘錄的樸茨茅斯大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)教授John Mcgeehan所言：

我們花了幾個(gè)月甚至幾年的時(shí)間才做到的事，AlphaFold在一個(gè)周末就做到了。

哈撒比斯在文章中表示，所有數(shù)據(jù)將由歐洲生物信息學(xué)研究所托管，并向全世界的科學(xué)家開(kāi)放，在里面任何人都可以搜索到AlphaFold預(yù)測(cè)的各類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

數(shù)據(jù)庫(kù)網(wǎng)址：

論文以《Highly accurate protein structure prediction for the human proteome》為題發(fā)表在《自然》期刊上。

論文地址：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-03828-1_reference.pdf

為了更加清楚得了解AlphaFold為什么引起這么大的轟動(dòng)，以及AlphaFold究竟做到了什么，我們得再回顧一下DeepMind另一篇雄文。

2020年12月，DeepMind發(fā)表了一篇名為《AlphaFold：解決50年來(lái)生物學(xué)領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)的一個(gè)方法》，同樣是雄心勃勃的標(biāo)題，講的就是AlphaFold。

在文章中，AlphaFold團(tuán)隊(duì)詳細(xì)解釋了AlphaFold的作用和意義所在，文摘菌這里也簡(jiǎn)單概述一下。

正如大家高中的時(shí)候?qū)W過(guò)的——蛋白質(zhì)是由氨基酸鏈組成的復(fù)雜分子，它通過(guò)共價(jià)鍵將氨基酸連在一起。

不過(guò)，在細(xì)胞中，蛋白質(zhì)的存在是三維的，不同蛋白質(zhì)的功能很大程度上取決于其獨(dú)特的3D結(jié)構(gòu)。所以說(shuō)，搞清楚蛋白質(zhì)的折疊結(jié)構(gòu)可以幫助我們更好地理解蛋白質(zhì)的功能和工作原理，這類問(wèn)題被稱為“蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題”。

在1972年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)感言中，克里斯蒂安·安芬森提出了一個(gè)著名的假設(shè): 理論上，蛋白質(zhì)的氨基酸序列應(yīng)該完全決定其三維結(jié)構(gòu)。

因此，最終的問(wèn)題就變?yōu)?mdash;—如何根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列就能夠計(jì)算預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)？人類在這個(gè)問(wèn)題上，已經(jīng)進(jìn)行了50年的探索。

1994年John Moult教授和Krzysztof Fidelis 教授創(chuàng)立了CASP（蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)關(guān)鍵評(píng)估），作為兩年一次的盲評(píng)，以促進(jìn)研究、監(jiān)測(cè)進(jìn)展，并建立蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的最新水平。

從2018年AlphaFold橫空出世經(jīng)過(guò)短短兩年，最新的AlphaFold2在CASP評(píng)估中，所有目標(biāo)中總體得分中位數(shù)為92.4GDT。這意味著預(yù)測(cè)平均誤差約為1.6埃（十億分之一米），相當(dāng)于一個(gè)原子的寬度（0.1納米）。

AlphaFold2毫無(wú)疑問(wèn)成就了蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域的重大突破。諾貝爾獎(jiǎng)得主、皇家學(xué)會(huì)主席Venki Ramakrishnan表示：

這項(xiàng)計(jì)算工作代表了蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題上的一個(gè)驚人進(jìn)步，蛋白質(zhì)折疊問(wèn)題是生物學(xué)上一個(gè)跨越50年的巨大挑戰(zhàn)……它將在許多方面從根本上改變生物學(xué)研究，這將是令人興奮的。

有了AlphaFold2這么強(qiáng)有力的武器之后，AlphaFold團(tuán)隊(duì)決定用AlphaFold2來(lái)解析人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

以往，人們使用各種實(shí)驗(yàn)技術(shù)來(lái)檢測(cè)和確定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，如核磁共振和X光散射技術(shù)。這些技術(shù)，以及像冷凍電子顯微這樣的新方法，依賴于大量的試驗(yàn)，這可能需要花費(fèi)數(shù)年艱苦而費(fèi)力的工作，每個(gè)結(jié)構(gòu)還需要使用數(shù)百萬(wàn)美元的專門設(shè)備。

相比而言，AlphaFold2則在很短的時(shí)間內(nèi)，破譯了幾乎整個(gè)人類蛋白質(zhì)組（98.5%的人類蛋白質(zhì)）的結(jié)構(gòu)，其中有35.7%的殘基落在最高精度帶內(nèi)，相當(dāng)于目前人類通過(guò)實(shí)驗(yàn)所得結(jié)構(gòu)數(shù)量(17%）的兩倍，極大地?cái)U(kuò)展了蛋白結(jié)構(gòu)覆蓋率。

除了提高蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的置信度和覆蓋率，知乎網(wǎng)友@孟凡康還提到，AlphaFold2模型在多結(jié)構(gòu)域復(fù)合體的預(yù)測(cè)上同樣表現(xiàn)優(yōu)異。

對(duì)于AlphaFold取得的成就，哈撒比斯也興奮不已，除了在DeepMind官網(wǎng)上發(fā)表文章，也在推特上對(duì)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了“點(diǎn)贊”：

這是我一生中夢(mèng)寐以求的日子，也是創(chuàng)辦Deepmind的初衷：用AI達(dá)成像AlphaFold2這樣的科學(xué)突破并造福人類。為團(tuán)隊(duì)驕傲！

事實(shí)也是如此，AlphaFold已經(jīng)在生物學(xué)和其他領(lǐng)域發(fā)揮作用。

馬克斯普朗克研究所主任兼 CASP 評(píng)估員 Andrei Lupas 教授告訴DeepMind，“AlphaFold 驚人的精確模型使我們能夠解決一個(gè)困擾我們近十年的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，重新啟動(dòng)我們的努力，以了解信號(hào)是如何通過(guò)細(xì)胞膜傳遞的。”

還有一些例子，比如：

• DNDi（被忽視疾病藥物開(kāi)發(fā)組織）則表示，AlphaFold2已經(jīng)推動(dòng)了他們?cè)谪毨У貐^(qū)熱帶疾病藥物開(kāi)發(fā)方面的研究；

• 樸茨茅斯大學(xué)酶創(chuàng)新中心（CEI）也表示，他們正在利用AlphaFold2開(kāi)發(fā)一些新效率更高的酶，用來(lái)降解污染環(huán)境的一次性塑料；

• 科羅拉多大學(xué)波爾德分校的一個(gè)研究小組則利用AlphaFold來(lái)制作蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)模型，開(kāi)展一項(xiàng)關(guān)于抗生素的研究；

• 加州大學(xué)舊金山分校的一個(gè)團(tuán)隊(duì)則表示，AlphaFold2可以幫助他們更好理解SARS-CoV-2的生物學(xué)機(jī)制。

未來(lái)，AlphaFold2團(tuán)隊(duì)計(jì)劃將預(yù)測(cè)覆蓋范圍大大擴(kuò)展到幾乎每一個(gè)已測(cè)序的蛋白質(zhì)——超過(guò)1億個(gè)，這覆蓋了UniProt參考數(shù)據(jù)庫(kù)的大部分蛋白質(zhì)。

可以預(yù)料的是，AlphaFold2的預(yù)測(cè)結(jié)果將進(jìn)一步的激發(fā)生物科學(xué)、藥物研發(fā)、合成生物學(xué)方面的未來(lái)發(fā)展。