醫(yī)圖生科AI+生物信息學(xué)：實(shí)現(xiàn)AI貫穿研發(fā)的License Out

近日，AI新藥研發(fā)企業(yè)醫(yī)圖生科（蘇州）生命科學(xué)技術(shù)有限公司（以下簡稱醫(yī)圖生科）利用自主研發(fā)的醫(yī)圖AceMap智能藥物研發(fā)平臺(tái)，在兩個(gè)月之內(nèi)完成了全球首例用AI驅(qū)動(dòng)的罕見病藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)（PCC）與合成。憑借這一突破性成果，醫(yī)圖生科于今年6月入選阿斯利康CoSolve創(chuàng)新計(jì)劃優(yōu)秀項(xiàng)目，為后續(xù)的深入合作以及License Out商業(yè)模式奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。與此同時(shí)，公司在同一時(shí)間完成了全球首例完全由AI驅(qū)動(dòng)的對(duì)重組門冬酰胺酶的藥物優(yōu)化，并成功將該藥物推進(jìn)到臨床前研究階段（IND）。

醫(yī)圖生科成立于2021年10月，以自建“AI+生物信息學(xué)”三大AI智能藥物研發(fā)平臺(tái)為基礎(chǔ)，完成探尋發(fā)病機(jī)理，靶點(diǎn)確立，藥物設(shè)計(jì)以及制劑設(shè)計(jì)；以“AI 新藥發(fā)現(xiàn)+License Out”為核心商業(yè)模式，在短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤、抗衰老與罕見病的多條管線的項(xiàng)目落地，完成藥物IND之前的所有研發(fā)環(huán)節(jié)，并與全球制藥企業(yè)進(jìn)行合作。

21世紀(jì)以來，人類所面臨疾病日趨復(fù)雜，全球范圍內(nèi)新藥研發(fā)面臨“投入高、周期長、風(fēng)險(xiǎn)大、成功率低”等挑戰(zhàn)；AI技術(shù)的發(fā)展為新藥研發(fā)提供了新的技術(shù)手段和解決思路，尤其是在疾病特效藥、候選藥的研究上AI賦能新藥研發(fā)開創(chuàng)了新的藥物研發(fā)形式。但目前，在分子活性可維持性、AI平臺(tái)可操作性、AI工程師與藥化專家技術(shù)平衡性等方面，AI制藥技術(shù)還有待進(jìn)一步探索。

醫(yī)圖生科的AI新藥研發(fā)平臺(tái)有效融合生物信息學(xué)研究，在全新靶點(diǎn)的背景下完成有效活性藥物設(shè)計(jì)并進(jìn)行合成表達(dá)的時(shí)間可以控制在2-3個(gè)月，比傳統(tǒng)企業(yè)減少約70%，研發(fā)成本也降至傳統(tǒng)藥企的10-20%。這樣的技術(shù)突破得益于醫(yī)圖生科匯聚的國內(nèi)外頂尖大學(xué)、科研機(jī)構(gòu)的資深研究人員，以及在國內(nèi)外眾多知名藥企擁有多年從業(yè)經(jīng)驗(yàn)的專業(yè)團(tuán)隊(duì)，為公司建立了世界領(lǐng)先的技術(shù)高地。

“醫(yī)圖AceMap智能藥物研發(fā)平臺(tái)”包括：醫(yī)圖AceMap智能藥物(小分子)研發(fā)平臺(tái)、醫(yī)圖AceMap智能藥物(合成生物學(xué))研發(fā)平臺(tái)、神農(nóng)天然產(chǎn)物暨抗衰物質(zhì)研發(fā)平臺(tái)。該三大平臺(tái)濃縮了醫(yī)圖生科聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)官陳宇綜教授及其團(tuán)隊(duì)經(jīng)近30年的突出研究成果，覆蓋了約80%的已知藥物形態(tài)。

醫(yī)圖生科聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)家陳宇綜教授1985年獲得中科院理論物理所碩士學(xué)位，1989年獲得英國曼徹斯特大學(xué)博士學(xué)位，并于1989-1996期間在美國普渡大學(xué)完成博士后項(xiàng)目。陳教授先后于美國IONIS制藥公司和新加坡國立大學(xué)計(jì)算科學(xué)系從事AI及藥物發(fā)現(xiàn)工作，并于2002年將AI與生物信息學(xué)引入到生物學(xué)研究以及藥物研究領(lǐng)域，成為全球首批“AI+生物信息學(xué)”新藥研發(fā)科學(xué)家。陳教授發(fā)明了反向?qū)影悬c(diǎn)發(fā)現(xiàn)方法，創(chuàng)建了國際醫(yī)藥領(lǐng)域知名的TTD藥靶數(shù)據(jù)庫，并利用AI+生物信息學(xué)闡明了中藥治療新冠肺炎的機(jī)理。陳宇綜教授曾任教于新加坡國立大學(xué)計(jì)算科學(xué)系、藥學(xué)系，目前為清華大學(xué)深圳研究生院教授、腫瘤化學(xué)基因組學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任。

此外，醫(yī)圖生科的核心團(tuán)隊(duì)還包括：在AI大健康產(chǎn)業(yè)和企業(yè)管理方面擁有豐富經(jīng)驗(yàn)的聯(lián)合創(chuàng)始人兼CEO李翛然；參與過100多家上市企業(yè)資本工作、主持參與了60多家新興產(chǎn)業(yè)創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目投資孵化、擁有20多年上市公司并購經(jīng)驗(yàn)的聯(lián)合創(chuàng)始人于小鐳博士；首席科學(xué)顧問、曾任微軟亞洲研究院研究員、Google技術(shù)總監(jiān)、美國Lernout&Hauspie高級(jí)研究員、美國奧維研發(fā)經(jīng)理以及美國創(chuàng)道技術(shù)總監(jiān)的邸爍博士；首席醫(yī)學(xué)官、原科興生物研發(fā)部經(jīng)理、國家“九五”科技攻關(guān)項(xiàng)目甲肝滅活疫苗研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)參與者、國家“863”項(xiàng)目I類抗腫瘤新藥CPT研發(fā)參與者、中科院碩士研究生導(dǎo)師崔俊生教授；以及首席藥化專家、現(xiàn)任中國藥科大學(xué)理學(xué)院化學(xué)系副主任兼博士生導(dǎo)師張曉進(jìn)教授，等等。

醫(yī)圖生科三大智能藥物研發(fā)平臺(tái)及其技術(shù)服務(wù)

醫(yī)圖生科的研發(fā)團(tuán)隊(duì)具備完整的First in Class藥物從研發(fā)到上市的全流程經(jīng)驗(yàn)，且其自主搭建的研發(fā)平臺(tái)也覆蓋了藥物IND所需的全部技術(shù)環(huán)境，將現(xiàn)代計(jì)算機(jī)AI技術(shù)應(yīng)用在了藥物研發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié)，包括靶點(diǎn)篩選、先導(dǎo)化合物(大小分子)發(fā)現(xiàn)、藥靶結(jié)構(gòu)探索分析、藥物及靶點(diǎn)分子動(dòng)力學(xué)模擬、藥代特征預(yù)測(cè)、不良反應(yīng)分析、免疫原性判斷等。

以“醫(yī)圖AceMap智能藥物(小分子)研發(fā)平臺(tái)”為例，該研發(fā)平臺(tái)能夠完成小分子De Novo設(shè)計(jì)、成藥性/可靶性評(píng)估、高通量虛擬分子篩選、ADME/T預(yù)測(cè)，以及化合物合成服務(wù)。

首先，平臺(tái)利用AI技術(shù)進(jìn)行全基因組（WGS）分析，找到可能造成疾病的病變通路，同時(shí)分析病變所對(duì)應(yīng)蛋白質(zhì)作用通路變化，最終選定驅(qū)動(dòng)性靶點(diǎn)。

其中在驗(yàn)證藥物的靶點(diǎn)確認(rèn)環(huán)節(jié)，醫(yī)圖會(huì)充分發(fā)揮其AI與基因工程的能力，通過對(duì)動(dòng)物基因誘導(dǎo)產(chǎn)生定向基因突變，構(gòu)建在表型層面可以穩(wěn)定復(fù)現(xiàn)疾病的基因編輯模型，從源頭重現(xiàn)疾病的發(fā)病機(jī)理。 團(tuán)隊(duì)利用這一技術(shù)為制藥過程打下了堅(jiān)實(shí)的試驗(yàn)基礎(chǔ)，盡可能實(shí)現(xiàn)了在早期階段完成接近真實(shí)效果的動(dòng)物效果評(píng)估，滿足現(xiàn)代制藥工業(yè)最重要的快速試錯(cuò)（Fail Fast）要求，同時(shí)實(shí)驗(yàn)結(jié)果反饋給AI設(shè)計(jì)平臺(tái)，持續(xù)迭代更新。醫(yī)圖生科目前已經(jīng)應(yīng)用這一先進(jìn)技術(shù)完成了一項(xiàng)罕見病全球首個(gè)動(dòng)物模型，正與阿斯利康進(jìn)行相關(guān)商業(yè)洽談。

接著，在完成靶點(diǎn)評(píng)估后，開始化合物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)。

傳統(tǒng)AI制藥的化合物篩選一般采用構(gòu)效關(guān)系或藥效團(tuán)的方法進(jìn)行，使用機(jī)器學(xué)習(xí)來分析預(yù)測(cè)各種原子、分子及其理化性質(zhì)，合成大量的候選化合物，進(jìn)行高通量試驗(yàn)并基于此進(jìn)行分子篩選。該方法雖然有一定效果，但大量理化性質(zhì)、以及不同理化性質(zhì)之間的相關(guān)作用都容易被忽略，且學(xué)習(xí)算法也往往局限于傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)方法上，因此篩選效率有限，并且無法進(jìn)行 De Novo 藥物設(shè)計(jì)。 

在醫(yī)圖瞄準(zhǔn)的國際市場(chǎng)交易環(huán)境下，最具競爭力的First In Class的藥物管線，都是在沒有任何可參考的有效活性物質(zhì)、極為有限的靶點(diǎn)歷史研究信息、甚至發(fā)病機(jī)理和疾病通路尚未明確的前提下展開的藥物研發(fā)。因此，可綜合利用的藥靶信息、藥物本質(zhì)的理化特征、更多維度的藥物結(jié)構(gòu)，以及更深層次現(xiàn)代 AI 技術(shù)的有效利用，是當(dāng)下所需。

陳教授及其團(tuán)隊(duì)基于流性變換(Manifold)理論，開創(chuàng)了全新的AI理解藥物超高維物理及化學(xué)性質(zhì)的藥物特征表征方法 MolMap，以及創(chuàng)新AI 學(xué)習(xí)算法MolMapNet。通過對(duì)生物信息學(xué)的深度融合，將無序的理化性質(zhì)信息變成有序的、有特定結(jié)構(gòu)的二維圖像，充分利用現(xiàn)代AI視覺影像技術(shù)，從而大大提高了化合物篩選效率。該研究成果已于2021年4月發(fā)表于Nature Machine Intelligence。

醫(yī)圖生科全新AI藥物識(shí)別算法框架

“AI+生物信息學(xué)”融合的另一個(gè)革命性突破，是讓計(jì)算機(jī)對(duì)于藥物有了更全面更精準(zhǔn)的判斷。其中的一個(gè)經(jīng)典案例，便是該方法對(duì)頂刊十?dāng)?shù)年所發(fā)表新靶點(diǎn)的成藥性預(yù)測(cè)及后期跟蹤。通過將此技術(shù)應(yīng)用于靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)過程中，目前在藥物發(fā)現(xiàn)早期階段，團(tuán)隊(duì)對(duì)于可靶性和成藥性評(píng)估的準(zhǔn)確度已達(dá)到了90%。

借助大分子/合成生物學(xué)研發(fā)平臺(tái)，醫(yī)圖生科還能通過AI模擬不同生物環(huán)境，準(zhǔn)確評(píng)估大分子藥物的耐堿性、耐酸性、穩(wěn)定性等性質(zhì)，對(duì)藥物與人體內(nèi)靶點(diǎn)的對(duì)接和藥物效果進(jìn)行充分的模擬和評(píng)估，通過免疫原性預(yù)測(cè)及定點(diǎn)突變來降低大分子藥物進(jìn)入人體后的副反應(yīng)。同時(shí)，醫(yī)圖生科的科研團(tuán)隊(duì)從上世紀(jì)90年代開始收集整理了非常獨(dú)特的有效子結(jié)構(gòu)、不利結(jié)構(gòu)、以及不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫等，再次拔高了其AI應(yīng)用的技術(shù)實(shí)力。目前，MolMapNet算法及特征處理技術(shù)已經(jīng)在各項(xiàng)數(shù)據(jù)集上構(gòu)建了超85億以上的特征及空間矩陣，旨在讓AI進(jìn)行重要的空間及化學(xué)特征的細(xì)節(jié)分區(qū)，從而大幅提升AI在各個(gè)應(yīng)用階段的精準(zhǔn)度。

對(duì)于天然產(chǎn)物抗衰物質(zhì)研發(fā)平臺(tái)，醫(yī)圖生科目前已經(jīng)利用AI技術(shù)完成了30萬天然產(chǎn)物的機(jī)器學(xué)習(xí)，建立起全球第一個(gè)量化研究中藥天然產(chǎn)物的數(shù)據(jù)庫，具備了在天然產(chǎn)物量化分析和AI設(shè)計(jì)技術(shù)方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。醫(yī)圖生科希望通過自身的天然產(chǎn)物平臺(tái)，向世界傳播中醫(yī)的科學(xué)論證方法。

醫(yī)圖生科采用“AI新藥發(fā)現(xiàn)+License Out”的核心商業(yè)模式，讓客戶充分體驗(yàn)到其在行業(yè)領(lǐng)先的AI新藥研發(fā)效率及成本優(yōu)勢(shì)。目前已有十余家制藥企業(yè)、科研院所、醫(yī)院等與之簽訂相關(guān)合作協(xié)議或達(dá)成合作意向，其中包括：北京神經(jīng)外科研究所、中國藥科大學(xué)、清華大學(xué)、阿斯利康、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院、中國生物等。

醫(yī)圖生科AI新藥在研管線基本情況

圖生科目前擁有6條在研管線，從2021年年底首個(gè)管線設(shè)立至今，公司已經(jīng)完成了4個(gè)藥物臨床前候選化合物篩選，并進(jìn)入到了商業(yè)洽談階段。其首個(gè)管線ETB-01已進(jìn)入臨床前IND試驗(yàn)階段，該項(xiàng)目將會(huì)以CDE的一類生物創(chuàng)新藥申報(bào)，預(yù)計(jì)將在今年12月完成相關(guān)IND試驗(yàn)并進(jìn)行FDA，CDE中美雙報(bào)。該管線有望成為國內(nèi)首個(gè)在1年內(nèi)完成從藥物確認(rèn)到IND申報(bào)的大分子AI創(chuàng)新藥。

平均2-3個(gè)月一條管線的正向反饋，源于醫(yī)圖生科不遺余力地建立AceMap智能藥物研發(fā)平臺(tái)，迭代AI-Wet Lab一體化研發(fā)流程。在未來，醫(yī)圖生科將繼續(xù)以抗腫瘤、抗衰老及罕見病為主要管線類型，同時(shí)開展對(duì)神經(jīng)、代謝等類疾病藥物的AI新藥開發(fā)。公司計(jì)劃每年新開至少5-8個(gè)全新管線，增設(shè)10個(gè)項(xiàng)目的合作研發(fā)或?qū)ｍ?xiàng)委托，確保每年至少一項(xiàng)藥物完成IND并出售，最終實(shí)現(xiàn)License Out模式的商業(yè)循環(huán)。

目前，醫(yī)圖生科已完成從藥物合成、大分子重組表達(dá)，到動(dòng)物模型構(gòu)建的一系列前期實(shí)驗(yàn)室結(jié)果評(píng)估。

團(tuán)隊(duì)的 AceMapAI 智能藥物研發(fā)平臺(tái)，今后持續(xù)更新迭代，迭代后平臺(tái)可提升對(duì)氨基酸序列的敏感度，以便在對(duì)相關(guān)藥物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)時(shí)實(shí)現(xiàn)同源性對(duì)比。陳宇綜教授后續(xù)會(huì)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)增設(shè)分子動(dòng)力學(xué)+AI力場(chǎng)與演化算法平臺(tái)、siRNA核酸藥物計(jì)算平臺(tái)、量子計(jì)算+AI計(jì)算平臺(tái)、量子計(jì)算+分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算平臺(tái)、細(xì)胞與人體環(huán)境模擬計(jì)算平臺(tái)、基因-蛋白質(zhì)-細(xì)胞-器官芯片計(jì)算平臺(tái)等算法平臺(tái)。結(jié)合以上算法平臺(tái)建立對(duì)應(yīng)數(shù)據(jù)庫后，醫(yī)圖生科將繼續(xù)打造核酸藥物、自動(dòng)化活體細(xì)菌、基因芯片/器官芯片、量子計(jì)算與蛋白質(zhì)表達(dá)等設(shè)計(jì)研發(fā)平臺(tái)。

在接受動(dòng)脈網(wǎng)采訪時(shí)，陳宇綜教授呼吁各個(gè)研究機(jī)構(gòu)、各大藥企將散落的藥物研發(fā)數(shù)據(jù)通過數(shù)據(jù)清理與整合實(shí)現(xiàn)共享，讓發(fā)展迭代后的AI算法有機(jī)會(huì)學(xué)習(xí)更豐富的數(shù)據(jù)資源，由此實(shí)現(xiàn)更高效、更精準(zhǔn)的AI新藥研發(fā)。

醫(yī)圖生科聯(lián)合創(chuàng)始人李翛然認(rèn)為，醫(yī)圖生科看好AI新藥研發(fā)領(lǐng)域，將通過不斷升級(jí)算法平臺(tái)、數(shù)據(jù)庫以及設(shè)計(jì)平臺(tái)，繼續(xù)提升AI“從靶點(diǎn)確認(rèn)到IND完成”過程中的各項(xiàng)應(yīng)用效果，展現(xiàn)出AI新藥研發(fā)的技術(shù)優(yōu)勢(shì)、速度優(yōu)勢(shì)、成本優(yōu)勢(shì)，爭取實(shí)現(xiàn)公司在未來三年上市的目標(biāo)！