中國偽創新藥的謊言，終于戳破了

1992年6月，在日本房地產泡沫破滅進入白熱化的時期，擁有10個點影響因子，在細胞生物學領域影響力非凡的《THEEMBOJournal》上刊登了一篇來自京都的文章。

日本科學家Honjo在小鼠中分離、鑒定出了PD-1基因，且首次發現了免疫球蛋白PD-1。

但這一發現在當時的學界并未掀起波瀾，時隔8年之后，Honjo和Freeman共同闡述了PD-1/PD-L1對人體T細胞的調控作用，這一領域才逐漸引起重視。要知道，T淋巴細胞可是人體中重要的免疫細胞，可以識別和靶向處理感染了病原體的細胞和癌癥細胞，這項發現給治愈癌癥帶來希望。

電影《我不是藥神》

2002年，耶魯大學的華人教授陳列平發表的文章中指出大多數的腫瘤細胞通過表達PD-L1實現免疫逃逸，這為后面PD-1/PD-L1抗腫瘤藥物的研發提供了重要的理論依據。

陳列平教授

在此時，一家名為Medarex的公司意識到了PD-1抗體在腫瘤治療中的潛力，迅速地投入到PD-1抑制劑的研發中，但當時除了Honjo團隊的成果外沒有什么文獻和數據提供理論支持，整個研發過程困難重重。二十年后回望當初，這個項目的風險其實很大，但也值得一搏。

最終2014年，全球第一個由百時美施寶貴公司研制的PD-1抗癌藥物Nivolumab（O藥）在日本被批準上市，并于2015年在美國上市。而另一個Keytruda（K藥）2014年也在美國被批上市，它成功治愈了91歲高齡的美國前總統卡特的黑色素瘤。

2018年，對PD-1研究做出重要貢獻的兩位科學家獲得了諾貝爾醫學獎。

PD-1藥物的成功推出，受到實業界和資本界的瘋狂追捧，世界頂尖的藥廠，紛紛介入這個領域，大量的資本機構則緊隨其后。高瓴在過去6年內，投資了160多家涉及生物醫藥的企業，總投資金額超過1200億元。創始人張磊就公開表示：“中國生物醫藥行業正在進入創新2.0的階段，我們會堅定的看好醫藥產業。”他認為生命科學、生物技術有望迎來寒武紀大爆發的時代。

但是，資本蜂擁下一地雞毛的事情，很多。眼下中國的PD-1賽道，還香嗎？

就在國外PD-1研發如火如荼之時，中國卻一片寂靜。

2005-2015年，中國醫藥產業經歷了近乎停滯的十年。截至2015年，一共積壓了2.1萬件藥品審批，其中仿制藥占80%。有藥品研發機構的負責人稱，“以目前的審批速度，中國患者要吃上已經研發好的藥，光拿批文號就要等16年之后。”

而就在此時出現了一件打破醫藥行業“沒有創新藥”的標志性事件。 

2015年7月22日，國家食藥監局要求申請上市的1622個藥品注冊申請的企業自查，數據不真實的要主動撤回，如果發現數據造假，三年內再度申請的藥品不予受理。當時連同濟醫院、協和醫院等大三甲醫院也沒有幸免，最終1622個藥品注冊申請中，撤回了85.5%。

而同年8月。國務院印發了中國創新藥史上最重要的“44號文”，重新定義了新藥和仿制藥，提高了把審評門檻。大部分混入“新藥”的藥品，瞬間失去了專利期的保護傘，墮入了仿制藥行業。而和國外接軌的“新藥”在審批上將一路綠燈。

有了規范的法律法規和支持性的政策后，新藥的臨床試驗審批逐漸恢復，國內研究機構的創新積極性也被激發。2015年，君實生物的特瑞普利單抗獲得臨床試驗批準，是中國第一個獲批的國產PD-1藥物。

信達生物、恒瑞醫藥和百濟神州等中國企業也緊跟步調，其PD-1藥物均在2018年之后通過臨床試驗后上市。至此開啟了中國PD-1產品的賽道。

在PD-1藥品問世以前，雖然癌癥可防可治的觀念有了一定的普及，但癌癥高發和高致死率的恐懼還是深深的扎根在老百姓的心中，“談癌色變”的心理也難以遏制。

最新數據顯示，2020年中國新發癌癥病例數約457萬人，而癌癥的致死人數已達233.8萬人。癌癥已經成為我國的第一大死因占23%，即每5個死亡的人中就有1人是死于癌癥。

隨著我國癌癥患病人數的增長，加上患病者對于癌癥治愈的渴望，腫瘤治療市場規模在進一步增長，而新技術PD-1的誕生，使得這塊蛋糕也逐漸被很多企業所覬覦。

截至2020年9月，中國PD-1抗體的臨床試驗已達4400個，這個數據與兩年前相比增加了三倍。到今年一季度，全球共有154個在研的PD-1單抗。其中85個產品由中國企業研發或合作開發，占比高達55%。目前國內在研PD-1產品的企業有100多家，進入臨床階段的PD-1超過50款。

但發展到如今的情形下，PD-1研發的扎堆現象也日益嚴重，過度關注PD-1癌癥領域反而忽視了其它有價值的藥物發展，同質化的競爭也造成了嚴重的資源浪費。

而“擠”，也是這條賽道最真實的寫照。

而這條本已經很擁擠的賽道，仍在源源不斷的涌入后來者。數據顯示，2020年CDE批準了650項抗腫瘤藥物臨床試驗申請項目，其中化學藥355項，生物藥294項。

據統計，2021年7月5日到7月11日， CDE共收到10家上市公司提交的11個化學新藥、生物制品新藥申請。

7月5日，樂普生物核心產品普特利單抗新藥上市申請，這是國內第11款申報上市的PD-1單抗，但這是新入局的樂普生物向CDE申請上市的首款藥物，其適應癥為黑色素瘤。而2019年，國內黑色素瘤的新發病人數為7563人，也就是說每年適用于黑色素瘤的PD-1市場規模大概是4億元，僅只占腫瘤市場的1%左右。

不難看出，現在的市場上不缺乏已經上市的小癌種藥物了，加上像恒瑞、信達、君實生物和百濟神州陸陸續續上市的覆蓋大癌種的PD-1產品，市場好像已經沒有什么空間了。

更加值得注意的是，這個本來就擁擠的賽道變成了一片紅海，在中國做PD-1也早已經賺不到大錢了。

與傳統的化療、靶向藥等治療方法不同的是，PD-1的出現給腫瘤治愈的希望帶來了可能性，但以此前市場上已經獲批的PD-1企業為例，君實生物、信達生物以及恒瑞醫藥的PD-1單抗產品，即使是在贈藥后的情況下，一年的治療費用都超過了10萬元，最高達到17萬元，可以說大多數的患癌群體都無法承擔如此高昂的“天價救命藥”。

因此在2019年底公布的國家醫保談判中，入圍的百時美、默沙東、君實生物和信達四款PD-1品類中，最終信達生物的信迪利單抗殺出重圍談判成功，被納入了國家乙類醫保目錄。此前這款注射液在國內的售價是每瓶7838元（100mg/瓶），而納入醫保的最終價格是2843元，價格降幅高達63.73%。

2020年，國內的另外三家企業恒瑞醫藥、君實生物、百濟神州他的PD-1藥品也談判成功，以平均降價78%的代價正式納入醫保范疇，降幅均超過70%，不但降價了，醫保報銷的比例也在50%-80%之間，這對患者來說確實是喜聞樂見，但對以此為生的PD-1企業來說，確實有所沖擊。

經過兩輪醫保談判，PD-1的治療費用大幅降低到約5萬/年的時代，“天價”的PD-1在短短的兩年時間以降價80%的折扣成為了“平價藥”，而沒有入選國家醫保目錄的PD-1產品也再一次調整了贈藥政策。

盡管恒瑞醫藥靠著降價64%，銷量實現了突飛猛進，2020年上半年產品銷售收入達9.21億元，同比增長177.7%；但營收增速也正在不斷放緩，國內PD-1銷售額的爬坡期已接近尾聲。中國的PD-1紅利期已經逐漸接近尾聲，放量的持續性也難以保障。

而另一方面，后來者雖然都同在PD-1領域競爭，但研發出的不同的適應癥對企業的意義也非常大，比如最近新獲批覆蓋更多適應癥的百濟神州百澤安，截至目前已經成功獲批覆蓋了霍奇金淋巴癌、尿路上皮癌、肝細胞癌等5個適應癥，另外的2個新適應癥非小細胞肺癌和實體瘤也會在今年正式被受理，這樣百濟神州追趕恒瑞醫藥的進度在適應癥數量上的差距將會縮小。

但對于剛剛入局的樂普生物來說，雖然其PD-1產品成功獲批上市，但其適應的黑色素瘤屬于小癌癥，不談國外最早攻克的K藥和O藥，公司都很難競爭的過在2018年底獲批上市的君實生物。能有多大的市場份額都是未知數。

據推測，在年用藥費用為6萬元的情況下，國內PD-1單抗市場規模峰值大概只有300億元，而這300億元還是基于全部適用PD-1的癌癥患者全都用藥的情況下，相當于肺癌等大癌種的使用率要達到80%，這么來看這個難度很大。

2020年國內PD-1單抗市場規模在100億左右，但這條賽道已然不是一條成長性賽道，而擺在各位玩家面前的問題很現實，國內PD-1市場高速增長的時代已經過去了，高利潤的時代一去不復返，未來還或將受到集采的影響。

其實目前PD-1企業面臨著“一眼望到80歲”的困境有個很大的問題就是，所有的新藥研究都是在固定的PD-1這一個藥物分子上做出的其他研究，因為新的藥物分子的發現是一個困難的過程。

1992年發現了PD-1后，過去了八年才有了進一步的發展，到最后K藥批準上市，歷經了22年的時間，所以對于企業來說，在已有科學理論支持的基礎上做創新藥是最劃算的選擇。很少有其他企業愿意選擇耗費數年的時間去尋找一個合適的新的有效的藥物分子。

縱觀中國近400家A股醫藥公司，研發占比都不高，絕對金額超過10億元的公司僅有恒瑞醫藥、復星醫藥、邁瑞醫療、君實生物、上海醫藥、科倫藥業、健康元7家藥企。而研發費用率超過10%的公司占比不到20%，研發費用率超過15%的公司占比更是不超過10%。

2020年中國基礎研究在研發總投入中已經達到了6%，但和全球生物醫藥領先國家普遍在15%以上的水平還有明顯差距；而中國應用研究在研發總投入中的比例11%也遠遠落后于全球生物醫藥領先國家近20%的平均水平。

但為了促進創新藥的發展，國家藥監局近幾年來還在進一步加快新藥審評審批的速度，2018年，是創新藥密集在中國上市的一年。據不完全統計，全年共有51款新藥在國內獲批上市，這其中不乏K藥、九價HPV疫苗這樣的大熱產品。

2018年底，一個名為“臨床試驗默示許可”的新欄目悄然出現在CDE的官網上。藥品監督管理局發布的一份公告稱，今后在我國申報藥物臨床試驗，自申請受理并繳費的60日內申請人未收到CDE否定或質疑意見的，即可按照提交的方案開展藥物臨床試驗。

至此中國新藥臨床試驗申請從以前的“點頭制”變為“搖頭制”，截至目前，公布在CDE官網上的臨床試驗默示許可中的公開記錄已有將近5000個，其中大部分的適應癥都是各類癌癥。

這么來看，在原有技術的不斷成熟和國家對于創新藥的政策扶持下，中國基于PD-1這個藥物分子的賽道已經被占滿了，且受到集采政策的影響，雖然營收能夠維穩，但紅利期也已然過去。

不過對于研制PD-1創新藥的企業來說，眼光看的卻更長遠一些，把國產PD-1賣到國外是企業未來努力的方向。

2020年10月，康方生物派安普利三線治療轉移性鼻咽癌注冊性臨床試驗達到主要終點，并獲FDA授予快速審批通道資格，并在5月正式向美國FDA提交生物制品許可申請，尋求上市。

而另一個生物制藥巨頭君實生物也于今年2月正式向FDA提交特瑞普利單抗用于治療復發或轉移性鼻咽癌的BLA。信達生物也緊隨其后，成為了第二家向FDA提交PD-1上市申請的國產創新藥企。

盡管目前還沒有藥品通過審批上市，但是無論哪家公司拿到了FDA的首張入場門票，長遠來看，中國PD-1在美國上市的意義非凡，這是國產創新藥登上全球舞臺的機會，也是中國PD-1企業尋求的另一個出路。

創新藥這個賽道，很大程度上是跟時間賽跑，一款跨時代的新藥，要經歷曠日持久的過程，從基礎的學術研究、到企業研發、再到報審、量產推出，前后得幾十年時間，幾十上百億美元。

當然，時間的饋贈也是非常豐厚的，第一個做出來，大口吃肉，第二個做出來，大啖喝湯，第三個做出來，可能只有剩飯剩菜了，第四個做出來，可能飯菜沒了，要喝西北風。

PD-1堪稱過去30年最偉大的抗癌藥，越多的公司推出，對于患者而言，是好事，但是對于那些還處在臨床研發階段，啥時候推出還沒個譜的藥企，不是什么好事，因為它們很可能已經錯過最佳的時間窗口，雖然市場還在，但機會都被前面的藥企搶光了。

太擁擠，是眼下中國PD-1的困局，也是創新藥投資從前兩年的異常躁動，到現在稍顯冷清的原因。

破局之道，要么從基礎研究著手，做新靶點、新的免疫逃逸機制做“第一個發現者”，但這很困難；要么就只有發揮中國優勢--生產，利用我們的成本和效率，把天價的商品變成老百姓賣得起，再出海需求新機會。

從短期上看，PD-1賽道會繼續降溫，特別是7月2日，CDE發布的一則通知，徹底宣告了“Me-too”時代的終結，倒逼中國的創新藥企從fast-follow向Me-better甚至first-in-class轉變，這是中國創新藥發展必須要經歷轉型之痛。

但更長遠的角度，藥企們如果能夠把Made in China的PD-1藥物賣到全世界，然后一步步將自己提升到first-in-class的水平，那中國的創新藥，仍然是星辰大海。

本文來自微信公眾號 “格隆匯APP”（ID：hkguruclub），作者：Vancci，36氪經授權發布。